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우수한 연구 개발 기술팀

화희생물은(Bloomage Biotech) 산동성 지난시에 위치한 성급 히알루론산시범공정기술 연구센터, 성급 기업기술센터와 국가급 첨단기술 연구 개발 플랫폼 및 상하이에 위치한 연구 개발 센터를 가지고 있습니다. 회사 수석 과학자 곽학평 박사님을 비롯한 연구개발팀 총 208명의 인원들이 있습니다. 20년간의 개발 연구를 바탕으로 혁신 경험을 쌓고 전세계에서 선도적인 히알루론산 가교 기술 플랫폼, 히알루론산 응용 연구 플랫폼과 미생물 발효 기술 플랫폼을 만들어 냈습니다. 연구개발팀은 “지난시우수혁신팀”, “해우인재혁신팀” 등의 명예 칭호를 받았고 곽학평 박사님께서는 혁신팀의 선도적인 인재로 선정되었습니다.

 

           화희생물 수석과학자

                곽학평 박사

눈부신 과학 연구 성과

히알루론산의 연구를 바탕으로 화희생물(Bloomage Biotech) 수석 과학자 곽학평 박사님을 비롯한 연구개발팀은 국가의 “8차 경제 개발 5개년 계획” 및 “9차 경제 개발 5개년 계획” 기술, 국가횃불계획, 산동성중대전항/중점연구개발프로젝트, 산동성기술혁신프로젝트 등 성급 이상의 과학 기술 프로젝트 20여개를 추진하였습니다. 그 중에 주사급 활성원료 1개, 의약용 보조제 1개, Ⅲ류 의료기계 2개, Ⅱ류 의료기계 1개의 프로젝트가 있습니다, “9차 경제 개발 5개년 계획” 국가 중점 과학 기술 계획 우수 과학 기술 성과상, 국가과학기술 진보 이등상과 삼등상 각각 하나를 받았습니다.

곽박사께서 개발연구팀을 이끌며 제품 혁신을 적극적으로 진행하여 개발한 히알루론산 나트륨, 주사급 히알루론산 나트륨 등의 제품들이 “국가중점신제품”으로 선정되었습니다. 가교 특허기술을 활용하여 초고분자량의 “Hyacross® 히알루론산 탄성체” 를 개발하고 효소 분해법을 활용하여 “miniHA® 올리고 히알루론산” 을 개발하였습니다. 그 중에 효소 분해법을 활용한 올리고 히알루론산은 산동성 과학기술 진보 삼등상과 산동성 특허상을 받았고, “miniHA®” 가 산동 대표 제품으로 선정되었습니다.

화희생물(Bloomage Biotech) 연구개발팀은 히알루론산의 화장품, 성형미용, 조직공학 등의 분야를 포함한 업계 규범을 제정함으로써, 히알루론산 업계의 선두자 지위를 증명하였습니다.

 

4 핵심 기술 우위

20세기 90년대 전에는 중국에서 히알루론산 생산에 주로 동물에서 추출하는 방법(예를 들면 닭벼슬, 탯줄 등등)이 사용되었습니다. 해당 방법은 원료에 제한성이 있을 뿐만 아니라 동물의 단백질이 다른 다당과 복합체 형태로 존재하기 때문에 분리순화 공정은 복잡합니다. 이로 인해 회수율도 낮고 얻어낸 제품의 품질도 낮습니다. 생산 원가도 높고 생산 능력도 떨어지며 또한 환경 오염 문제가 발생할 가능성도 높습니다. 원료는 주로 의료급 제품에 사용되며 소량의 원료가 수술급 점안제에서 사용되는 정도였습니다. 그 때는 히알루론산의 시장 가격이 매우 비싸 일본에서 “백금”이라는 별명이 붙어있었습니다. 따라서 이 시기에는 히알루론산을 널리 보급할 수 없었습니다.

화희생물은(Bloomage Biotech) 회사 설립 후에 미생물 발효법을 활용한 히알루론산 기술 발전을 위해 계속 노력하고 있습니다. 연쇄상구균(Streptococcus zooepidemicus)이 히알루론산을 생산한다는 천연 특성을 활용함으로써, 야생균종 돌연변이 유도와 고중성 여과를 통해 히알루론산의 생산율이 가장 높은 균주를 얻을 수 있었습니다. 발효 생산을 규모화하여, 추출법으로 히알루론산을 생산하는 제한성을 극복하였습니다. 이를 바탕으로 다양한 차원에서 히알루론산 발효에 대한 정향 대사 조절 기술을 활용함으로써, 히알루론산의 효소 합성을 진행합니다. 주로 히알루론산의 대사를 중심으로 최적화화여 발효법을 통한 히알루론산의 생산율을 높일 수 있습니다. 이와 동시에 발효 시 불순물이 생기는 것을 억제할 수 있습니다. 현재 당사는 발효법을 통한 히알루론산 생산율이 10-13g/L에 달하며 문헌이나 뉴스에서 보도했던 업계 최고 수준인 6-7 g/L를 넘었습니다. 따라서 히알루론산 생산 규모 확장과 생산 원가 감소에 도움이 많이 되었습니다. 이를 통해 히알루론산을 각 분야에 널리 보급할 수 있게 되었습니다.

당사는 중국에서 유일한 발효법으로 활성원료 또는 의약용 보조제 제품인 히알루론산 나트륨을 생산하는 허가를 받고 상업화 생산을 실시한 업체입니다. 발효, 순화, 정제 등의 과정을 모두 최적화함으로써 제품 품질을 유럽과 일본의 의약품 표준에 달할 수 있도록 만들었습니다. 핵산, 내독소 등의 불순물 기준이 각각 0.01(A260nm)와 0.0025 EU/mg로 되어 있으며, 이는 유럽 의약품 표준치의 1/50와 1/20입니다. 미국cGMP, 중국GMP, ICH Q7 등의 요구에 부합한 생산라인을 가지고 있어서 생산한 제품의 높은 안정성과 고순도를 보장할 수 있습니다. 의약급 제품은 중국 국내에서 7개 인증을 받았으며, 중국에서 관련 제품의 유일한 공급업체입니다. 해외에서는 유럽 연합, 미국, 한국, 캐나다, 일본, 러시아, 인도 등의 나라를 포함한 지역들의 21개 인증을 받았습니다. 전세계에서 수많은 유명한 제약업체의 공급 업체가 되었습니다.

당사는 전 세계에서 선도적인 히알루론산 발효, 효소 분해 또는 분리 및 정제기술을 가지고 있습니다. 분자량 범위가 2 kDa부터 4000kDa까지로 되어 있는 히알루론산 생산이 가능합니다. 예를 들면 저분자량 제품이 2-5 kDa、5-10 kDa、30-50 kDa、200-400 kDa 등의 규격이 있으며 고분자량 제품이 2,400-2,600 kDa、 3,000-3,500 kDa、3,500-4,000 kDa 등의 규격이 있습니다. 한편 회사가 자체 개발을 통해 전 세계에서 최초로 히알루로니다아제의 규모화 생산을 가능하게 만들었습니다. 효소활성이 업계 수준보다 10배로 높으며, 당사가 생산한 히알루로니다아제를 활용하여 전세계에서 최초로 미생물 효소 분해법을 통해 올리고 히알루론산의 규모화 생산이 가능하게 되었습니다. 해당 분자량인 히알루론산의 분자 크기가 25나노미터보다 작아서 경부흡수를 높일 수 있습니다. 화학 분해 반응을 통해 얻어낸 제품보다 순도가 더 높고 구조가 더 완전하고 생물활성과 생물 이용도 더 높습니다. 그 중에 항산화활성, 보습성과 세포 재생 작용 등등 포함하고 있습니다. 또한 당사가 돌연변이 유발 스크리닝을 통해 고분자 히알루론산 생산이 가능한 고품질 균주를 얻어냈습니다. 단계별 온도 조절이 가능한 발효와 정제기술을 활용함으로써 분자량이 4,000 kDa에 달하는 히알루론산의 규모화 생산을 가능하게 만들었습니다. 

수식이 안된 천연 히알루론산은 인체에 들어간 후 히알루로니다아제, 유리기 등의 요소로 인해 더 쉽게 분해하거나 빨리 흡수되어 버립니다. 피부, 안부, 관절 등의 부위에 머무는 시간이 1~21일정도 밖에 되지 않기 때문에 생물 의학용 재료가 인체 내 머무는 시간과 기계 강도의 요구를 충족시킬 수 없었습니다. 따라서 가교 기술을 활용함으로써 구조적 수식을 진행하는 것입니다.

당사는 2006년부터 가교 기술 연구를 시작하였습니다. 연구를 통해 히알루론산이 가교 과정에 있는 3대 기술적 과제를 해결하였습니다. 첫번째,정향 가교 문제가 해결되었습니다. 히알루론산 분자 구조 상에 수산기, 카르복실기, N-아세틸기 등의 여러 개 활성기들이 있기 때문에 모든 조건에서 가교제와 반응을 일어날 수 있습니다. 두번째, 가교 유효성 문제가 해결되었습니다. 가교 과정에서 가교제가 히알루론산 분자 체인과 가교 또는 현수수식 반응을 일어납니다. 유효한 가교 반응은 한 가교제 분자에 히알루론산 분자 체인 두 개를 연결한 것입니다. 현수수식 반응은 한 가교제 분자에 히알루론산 분자 체인 하나만 연결된 것입니다. 이는 무효한 수식 반응입니다. 셋번째, 가교 과정에서 가교 조건을 조절함으로써 가교도에 대해 경밀하게 제어할 수 있습니다. 당사는 히알루론산 가교 기술에 대해 체계화 연구를 진행했습니다. 히알루론산 “단계별3D 가교” 기술을 활용함으로써 가교제의 저, 중, 고 가교 반응을 제어하며 대입경, 중입경 또는 소입경에 대한 정밀 제어를 실시하였습니다. 소량의 가교제를 통해 성질이 세밀하고 점탄성, 응집력, 기계강도, 체외 효소 분해성과 체내 대사 속도가 다른 가교된 겔을 얻어내었습니다. 이러한 과정을 통하여 전 세계에서 선도적인 히알루론산 가교 기술 플랫폼을 구축하였습니다.

히알루론산 나트륨 주사액은 고온 살균 과정에서 분자량이 현저히 감소되고 체적이 커지는 것으로 인해 폭발할 가능성이 높습니다. 따라서 보통 무균 주입 기술을 활용하여 생산합니다. 해당 살균 기술은 무균의 보증 수준이 천분의 일밖에 되지 않습니다. 당사는 히알루론산 나트륨 주사액 제품에 다른 무균 주입을 통해 살균 방법 대신 중국에서 최초로 단말 습열 살균 기술을 적용하였습니다. 이를 통해 무균의 보증 수준은 천분의 일에서 백만분의 일까지 높아집니다. 제품 안정성을 현저히 높이고 회사가 기술 혁신을 통해 해당 제품에 이 기술을 적용할 수 있게 되었습니다. 또한 CFDA는 단말 습열 살균 기술을 해당 유형의 제품들의 표준적인 살균 방법으로 채용하였으며, 기술 제어를 통해 당사의 히알루론산 나트륨 주사액 독소치가 0.03 EU/ml보다 적고 국제 선도적인 수준에 달할 수 있었습니다. 이는 중국 의약품 표준 독소치인 1 EU/ml의 1/30이며 주사 후에 부작용이 발생할 가능성을 낮추게 됩니다.

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